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噪声性聋的防治药物研究进展


       噪声性聋的药物防治始终是耳科学研究的重点和难点,目前实验中发现具有防治作用的药物主要有天然提取物、无机小分子、有机大分子、气体替代治疗、基因与干细胞治疗等,现根据其作用机制分类综述如下。


2.1 天然提取物

       天然提取物类药物大部分为植物提取物。其中银杏叶提取物与葛根素已广泛应用于耳科治疗,姜黄素、黄芪已开发出高生物利用度提取物以提高治疗效果。但这类药物中大多数并未确定具体有效成分及防治机制,毒副作用亦有待进一步验证,以下按具体防治机制分类综述。

       2.1.1 抗氧化应激类提取物   该类药物中,以银杏叶提取物及姜黄素的研究最为成熟,银杏叶提取物目前已大量应用于耳科临床。研究发现早期应用银杏叶提取物可有效降低体内氧化应激物质总量,抑制耳蜗IL-1、IL-6、TNF-α和COX-2的表达,增加hsp-70和hsf-1的表达,可减少PTS约20 dB;姜黄素可降低氧化损伤标记物4-羟基壬烯醛含量,说明其具有较强的抗氧化作用,其高生物利用度的Theracurmin的防治效果更优,可减少PTS约20 dB;此外,NIHL防治药物茶多酚亦被证实具有抗氧化作用,并可通过抑制caspase 9和caspase 3的表达从而减少毛细胞损伤,但其并未在临床上应用,也未进行深入开发。

       2.1.2 其他非抗氧化应激类提取物   天然提取物类药物中依靠非抗氧化应激发挥作用的药物较少,目前仅有葛根素和黄芪提取物。在动物实验中,葛根素能显著减弱耳蜗核中PKCγ的表达的增加,增加噪声暴露后GABABR1和GABABR2的表达,最终可降低PTS约20 dB。黄芪提取物在动物实验中被发现可抑制耳蜗血管纹中缝隙连接蛋白(Cx26)的下调而发挥防治作用,其有效成分已确定为黄芩素,30 mg/kg的黄芩素可有效降低PTS约30 dB,效果优于黄芪提取物,并已开发出提高黄芩素提取率的方法,比较而言,黄芩素的治疗效果及应用研究进度好于葛根素。


2.2 有机小分子药物

       目前对NIHL具有防治作用的有机小分子药物大部分是已经应用于其他临床学科并被证实具有抗炎、抗氧化及舒张微循环等作用的药物,这类药物优点是安全性已得到充分验证,但在NIHL中的防治效果、应用剂量及给药方式则需进一步探索。

        2.2.1 抗炎类有机小分子药物   抗炎类药物研究主要集中于类固醇激素,主要包括地塞米松及甲基强的松龙,进一步研究发现激素药物除具有普通抗炎作用外,还可在噪声暴露后上调Mpz蛋白,并可调节噪声暴露后耳蜗产生的免疫炎性反应,而且还与生物对噪声损伤敏感性昼夜节律有关,目前类固醇类药物更多着重于给药方式的研究,分为鼓室内给药和全身性给药。研究证实,全身性给药对corti器保护效果要好于鼓室内给药,而对突触保护作用则是鼓室内给药更优,而且局部给药副作用更小;其他学者发现,2-氯-6-环戊基腺苷和腺苷胺同源物作为腺苷受体激动剂在噪声聋防治中亦被证实具有抗炎作用,具有明显的NIHL防治作用,但该结果仅限于动物实验,并未像类固醇类药物一样拥有广泛的临床证据。

       2.2.2 抗氧化类有机小分子药物   抗氧化应激作为NIHL防治最主要靶点机制,在有机小分子药物中同样占据主要地位,其中以N - 乙酰半胱氨酸(n-acetylcysteine,NAC)、腺苷胺同源物和依达拉奉的应用研究最为深入。研究发现NAC可直接清除ROS,并可提高细胞内谷胱甘肽的含量,更进一步研究发现NAC虽对急性期损伤没有改善作用,但可降低PTS约10 dB且对高频防护作用最为明显;腺苷胺同源物在证明药物有效性的基础上发现在噪声暴露后24小时内使用>50 ug/kg的剂量最为有效,可降低PTS约21 dB,但静脉给药后的半衰期较短(5分钟),证明腺苷胺同源物以剂量和时间依赖的方式减轻NIHL,目前该药物尚未进行临床试验,但在药代动力学等药物基础实验方面是近年来有关NIHL防治的药物中最为全面、深入的。依达拉奉目前作为抗氧化剂广泛应用于神经内科,研究发现静脉注射或鼓室内注射均可有效降低噪声导致的听力损失,但鼓室内注射效果更好。

       2.2.3 改善微循环类有机小分子药物   微循环改善类药物广泛应用于脑卒中、突聋等疾病治疗,微循环障碍作为NIHL损伤机制之一,亦有学者证实该类药物对NIHL具有防治作用,其中临床上主要用于镇静的右美托嘧啶,可有效改善噪声暴露后耳蜗血流量的降低;腺苷胺同源物亦被证实可通过改善耳蜗缺血而用于NIHL防治。

       2.2.4 其他有机小分子药物  多虑平、丁酸钠、他汀类药物同样具有NIHL防治作用,多虑平可通过抑制酸性鞘磷脂酶ASM/神经酰胺的产生而抑制听皮层紊乱进而对NIHL起到预防作用;丁酸钠则是促进噪声暴露后毛细胞与Hensen细胞胞核中乙酰组蛋白-H3表达,抑制组蛋白脱乙酰酶-1、3-硝基酪氨酸的表达而发挥防治作用。目前,他汀类药物在NIHL治疗中的效果尚有争议,现有研究证实5 mg/kg的阿托伐他汀可减小噪声暴露后DPOAE幅值的降低,但更高剂量则未显示出治疗效果,而普伐他汀的应用则未显示出任何治疗效果,所以,他汀类药物的治疗效果尚需进一步实验验证。


2.3 氢气、高压氧等气体治疗研究

       气体防治以其使用方便,可同时多人接受治疗,防治效果佳而备受关注,现有研究表明多种气体具有NIHL防治作用。

       2.3.1 抗炎抗氧化类气体   通过抗氧化应激发挥作用的气体主要包括氢气和臭氧,氢气以其分子量小、易于穿过迷路屏障和强还原性备受关注,实验证实,氢气可以降低内耳氧化应激水平及IL-1、IL-6、TNF-a、ICAM-1等炎症因子的表达,并上调抗炎因子IL-10表达发挥防治作用,目前氢气治疗有氢饱和生理盐水和氢混合气吸入两种给药方式,其中>1%浓度氢混合气吸入可有效减少PTS约15~20 dB,相较而言,氢混合气吸入具有更好的防治效果;另有学者证实,低浓度臭氧可刺激机体产生抗氧化应激物质如谷胱甘肽等并提高组织中抗氧化应激物质的活性,减少线粒体产生的ROS而起到预防NIHL的作用。此两种药物尚未进行药物临床试验及其前序的半衰期、应用剂量等基础动物实验。

       2.3.2 改善微循环类气体  该类气体包括高压氧和硫化氢(H2S),其中高压氧治疗被证实可改善微循环障碍引起的内耳缺氧状,动物实验发现高压氧治疗可降低噪声暴露后DNA损伤及炎症介质形成,在噪声暴露后第七天开始高压氧治疗可取得最佳治疗效果,14天后再开始治疗效果则不明显,上述研究说明高压氧应用具有明显的应用时间窗。另有学者发现H2S可通过缓解噪声暴露后耳蜗微循环血管痉挛而发挥NIHL防治作用,但并未有如高压氧治疗这般详尽的应用及临床研究,且由于H2S具有生物毒性,故其应用前景大为受限。


2.4 生物大分子药物

       生物大分子药物在NIHL防治领域应用较少,目前仅有促肾上腺皮质激素(ACTH)与神经营养因子进行了动物实验。实验发现ACTH在高频听力下降为主的NIHL中治疗效果略好于地塞米松,并在一定程度上避免直接应用类固醇类药物的副作用,因此可能会成为激素治疗的替代药物。但由于ACTH可促进类固醇激素的产生,故该实验中对动物NIHL起防治作用的主要成分并不能确定为ACTH;另有研究证实神经营养因子3(neurotrophin-3,NT-3)可有效减少带状突触损伤及ABR波幅的降低,故可用于治疗HHL。


2.5 干细胞及基因治疗研究

       人类听毛细胞无再生能力,而干细胞治疗则有望弥补这一缺陷,并且corti器局限于膜迷路内,并被内、外淋巴液浸润,这就使得基因载体易于扩散进入靶细胞并长期表达,因此干细胞及基因治疗NIHL拥有广阔的前景,现有研究显示,通过腺病毒载体导入NT-3基因后,内毛细胞NT-3的高表达减少了噪声暴露后CAP幅值降低和突触丢失,显示出对HHL的治疗效果;在干细胞治疗方面,近年研究显示将骨髓神经组织定向干细胞(一种来源于骨髓组织的成体干细胞,拥有更强的神经元定向分化潜力)注入内耳后,可观察到其向corti器的迁移并可有效降低噪声暴露引起的PTS约25 dB。目前受限于伦理及高效基因载体的缺乏,该领域研究受限较多,但随着内耳靶向的AAV-ie载体出现,必将极大促进基因治疗在NIHL防治领域的应用。


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