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噪声性耳聋损伤机制研究


       噪声性聋的发生机制涉及机械损伤、代谢损伤、微循环障碍等诸多方面,本文从以下方面对NIHL机制进行阐述。


1.1 机械损伤

       声波作为一种机械波,除了导致鼓膜破裂、听小骨断裂移位、鼓室内出血等中耳损伤外,还可通过基底膜的过度偏移对位于其上的corti器(螺旋器)及相邻组织细胞施加很大的剪切应力,引起内耳一系列损伤,包括纤毛的倒伏脱落、毛细胞胞体损伤以及与神经纤维间突触的离断等,毛细胞损伤又以第三排外毛细胞最重,越靠近蜗轴损伤越轻;此外,机械损伤还会造成毛细胞与其周围支持细胞或相邻毛细胞间细胞连接的破坏,例如第三排外毛细胞与Deiters细胞间缝隙变大;损伤严重者甚至造成毛细胞及支持细胞的大量缺失,致使Corti器整体结构坍塌、上皮化;更高强度的脉冲噪声还会引起前庭膜、网状板及基底膜撕裂,造成内外淋巴液混合,使得毛细胞因外环境改变而凋亡。目前认为机械损伤无常规药物可预防,但可尝试导入基因及干细胞进行治疗。


1.2 代谢损伤

       代谢损伤由细胞呼吸或细胞内外离子浓度改变导致细胞稳态失衡所致,包括以下几方面。

       1.2.1 活性氧(reactive oxygen species,ROS)   噪音暴露后的早期耳蜗即会产生较高浓度的ROS,包括:超氧自由基(O2。-),羟基自由基(。HO),单线态氧(1O2)和非自由基过氧化氢(H2O2),其中以。HO破坏力最强。目前认为引起内耳损伤的ROS主要来源于线粒体,噪声暴露后线粒体有氧呼吸增加,ROS作为氧化磷酸化的副产物不断积累。进一步与细胞内物质如DNA、蛋白质、细胞表面受体和膜脂发生化学反应,影响细胞各项生理活动,此外,ROS诱导产生的脂质过氧化物(如异前列腺素等)亦会引起毛细胞凋亡,并可进一步加剧ROS的产生,ROS还会促进IL-6与TNF-a等促炎因子的产生,造成内耳细胞凋亡。综上,目前认为ROS是噪声暴露后耳蜗损伤的关键因素。

       1.2.2 钙超载  噪声暴露后毛细胞内游离Ca2+含量会异常增多并引起细胞结构损伤和功能代谢障碍,目前认为胞内Ca2+浓度增加主要有胞内钙库释放和胞外Ca2+通过离子通道进入胞内两种途径,毛细胞胞内钙库已证实有IP3敏感钙库和ryanodine钙库两种,跨膜钙离子通道目前仅发现L型钙通道,但牛蛙球囊毛细胞中证实还存在类似于N型的钙通道,提示听毛细胞可能也存在第二种钙离子通道,但近年并未出现相关报道。噪声暴露后胞内过高的钙离子水平会影响线粒体ATP合成继而引起毛细胞供能不足、ROS大量生成,并激活磷脂酶、蛋白激酶和核酸内切酶,引起毛细胞凋亡或坏死。内毛细胞中Ca2+浓度增加还会刺激谷氨酸递质过度释放,导致内毛细胞突触损伤及神经末梢肿胀,这也是HHL机制之一。目前,已在动物实验中证实L型钙通道的拮抗剂可对NIHL起到治疗作用,这也从防治角度证实钙超载是引起NIHL的重要机制之一。

       1.2.3 谷氨酸-谷氨酰胺循环障碍的谷氨酸兴奋毒性学说   谷氨酸是听觉传入神经系统的重要递质,释放入突触间隙的谷氨酸通过谷氨酸-谷氨酰胺循环机制被内毛细胞重新摄取。噪声暴露会引起谷氨酸大量释放,超过谷氨酸-谷氨酰胺循环的再摄取能力,具有兴奋性毒性的谷氨酸在突触间隙大量堆积,引起内毛细胞水肿、空泡样变,并导致钙超载,引起线粒体功能障碍,引发毛细胞急性损伤。

       1.2.4 炎症介质与趋化因子   噪声暴露会引起耳蜗内细胞释放大量炎性介质及趋化因子,募集内淋巴液及循环系统中的炎细胞,激活耳蜗内细胞的炎症因子瀑布反应,引起细胞凋亡。最近研究发现,噪声暴露可引起耳蜗内炎症因子IL-1ß与TNF-a的升高,进而激活caspase-1依赖的细胞凋亡通路。另有研究证实,在小型猪NIHL模型中,噪声暴露可激活耳蜗内NLRP3受体介导的炎症复合体,并通过caspase-1活化IL-1β、IL-18,间接促进TNF-α等炎症因子上调,加剧耳蜗内炎症反应,导致耳蜗内重要结构损伤。


1.3 微循环障碍学说

       耳蜗微循环收缩及血流量的减少是造成耳蜗损害的另一个主要原因。研究证实,噪声暴露引起耳蜗微循环痉挛收缩,造成血管阻力增加、血流速度减缓、耳蜗内局部缺氧状态形成,而耳蜗缺氧会进一步上调血管内皮细胞生长因子的表达,引起血管壁的损伤,使得血管外膜细胞失去与血管内皮细胞的紧密连接,毛细血管通透性增加,易于炎细胞聚集并引起组织水肿。此外,噪声暴露还可引起舒血管物质环氧化酶(PGE2)的下调,进一步加剧耳蜗缺血缺氧状态,破坏内耳稳态,引起内耳功能障碍。


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